Этапы активации тромбоцитов

Активация тромбоцитов

При контакте рецепторов адгезии тромбо­цитов с субстратом и под воздействием синтези­рованного в области повреждения сосуда тром­бина начинается процесс активации тромбоци­тов. Видимо, основную роль в первичной акти­вации тромбоцитов играет сигнал с рецепторов GPIa-IIa, GPIb-V-IX и GPVI, которые контак­тируют со своими агонистами, в первую очередь с коллагеном, фактором Виллебранда и тромби­ном.

Оглавление:

Помимо коллагена, свойством активиро­вать тромбоциты обладают и другие субэндоте-лиальные структуры.

Активация тромбоцитов лежит в основе вы­полнения ими своих функций. В табл. 5 приведен список основных веществ, активирующих тром­боциты. Почти все эти вещества взаимодейству­ют с тромбоцитами через специфические рецеп­торы, которые были описаны выше. Несмотря на многообразие активаторов и большое количество рецепторов к ним, клетка имеет ограниченное ко­личество путей передачи сигнала и эффекторных

Рис. 26. Взаимодействие рецепторов к фибриногену и тромбоспондину с соответствующими лигандами.При

взаимодействии тромбоцитов с фибриногеном на первой фазе происходит их обратимая активация, При стабилизации комплекса тромбоспондином процесс переходит в необратимую стадию агрегации

Субстанции, стимулирующие тромбоциты

Данные приведены по: Kinlough-Rathbone R.L. D.E. MacJntyre, J.L. Gordon. Amsterdam, 1987.

Mustard J.F. // Platelets in biology and pathology, III / Eds

механизмов. Реакция тромбоцита на активирую­щие воздействия однотипна:

• Тромбоцит меняет форму (рис. 27): у него по­

являются псевдоподии, он «распластывается»,

за счет открытой канальцевой системы (ОКС)

увеличивается площадь его поверхности.

• Меняются соотношения различных фосфоли-

пидов между наружным и внутренним лист­

ками клеточной мембраны. Это приводит к

появлению на наружной поверхности тром­

боцита большого количества кислых фосфо-

липидов с прокоагулянтными свойствами —

фактор 3 тромбоцитов (PF3).

• На мембране тромбоцитов экспрессируются

или повышают аффинность интегрины.

• Происходит секреция содержимого пулов

хранения тромбоцитов во внешнюю среду.

• Тромбоциты фиксируются на поверхностях

(субэндотелиальном матриксе и др.) и (или)

соединяются друг с другом и другими клет­

ками крови (происходит адгезия и агрегация).

Активация тромбоцитов может быть обрати­

мой:происходят лишь частичные конформацион-

ные изменения, обратимое соединение с другими

клетками и частичная секреция гранул. Спустя

небольшое время тромбоцит возвращается в ин-

тактное состояние и поступает в ток крови. Пос­

ле обратимой активации и возвращения в неак-

тивное состояние тромбоцит снова может акти­вироваться и вступать во взаимодействие с дру­гими клетками и структурами. Обратимая агре­гация возникает при кратковременном воздей­ствии слабого стимула.

Если стимуляция длительная или сильная, про­исходит необратимаяактивация тромбоцита. В этом случае тромбоцит прочно фиксируется к другим клеткам или внеклеточным структурам, происхо­дит полная дегрануляция и секреция содержимого пулов хранения. Если тромбоцит после необрати­мой активации поступает в ток крови, он не может в дальнейшем вступать во взаимодействие с други­ми клетками и быстро элиминируется из кровооб­ращения. В случае массивного поступления в ток крови необратимо активированных тромбоцитов выявляется достоверное снижение агрегации тром­боцитов со всеми индукторами. Микроскопия в этом случае позволяет выявить большое количество деформированных тромбоцитов.

Стимуляторы тромбоцитов можно разделить на слабые и сильные.

К слабымстимуляторам относятся АДФ, ад­реналин, вазопрессин, серотонин. Передача сиг­нала от рецепторов этих веществ проходит ста­дию усиления внутри клетки через дополнитель­ный этап образования продуктов тромбоксано-вого завершения и секреции хранимых в грану-

Рис. 27. Стадии контактной активации тромбоцитов: А- неактивный тромбоцит (дискоцит, пластинка); Б — тромбоциты в обратимой стадии контактной активации (шаровидные формы с псевдоподиями); В — тромбоцит в необратимой стадии адгезии (распластанная форма без внутреннего содержимого — «тень тромбоцита»)

лах активных компонентов. При исследовании агрегации тромбоцитов в присутствии слабых стимуляторов на агрегатограммах кривая имеет двухступенчатую форму, что обусловлено усиле­нием агрегации после выделения содержимого пулов хранения (рис. 28).

Сильныестимуляторы тромбоцитов — колла­ген, тромбин, большие дозы АДФ — непосред­ственно после мембранной стимуляции приводят к необратимой активации.

В табл. 5 представлены наиболее важные ак­тиваторы тромбоцитов. Часть из них присутству­ет в подпороговых концентрациях в интактной плазме и избирательно накапливается в зоне по­вреждения сосудов; другие появляются в системе циркуляции при активации системы свертывания крови в физиологических или патологических ус­ловиях. Некоторые факторы выделяются из са­мих тромбоцитов (АДФ, серотонин, адреналино-подобные субстанции, фактор Виллебранда).

Рис. 28. Типы агрегатограмм.V пациентов при стимуля­ции агрегации адреналином в дозе 10 мкмоль/л в 83% слу­чаев наблюдается двухфазная агрегация тромбоцитов, в 13% случаев — необратимая агрегация и в 4% — после начальной агрегации наблюдается дезагрегация (соб­ственные данные)

Источник: http://mydocx.ru/.html

Тромбоциты: активация

При перерезке или разрыве сосуда становится возможным контакт тромбоцитов с субэндотелиальными структурами стенки сосуда ( коллаген , микрофибриллы ), способными активировать тромбоциты (см. Гемостатические реакции: схема ). Активация тромбоцитов (Platelet activation) приводит к изменению дисковидной формы тромбоцитов на сферическую, образованию у них отростков ( псевдоподий тромбоцитов ) и адгезии тромбоцитов к субэндотелиальным структурам , в частности к коллагену (см. Тромбоциты: адгезия и начальная агрегация ).

Активация и дегрануляция тромбоцитов, как и других клеток, регулируется системами вторых посредников и изменением внутриклеточной концентрации Са2+ ( рис. 60.3 ). Адреналин , коллаген и тромбин , связываясь с мембранными рецепторами, активируют два мембранных фермента — фосфолипазу С и фосфолипазу A2 . Эти ферменты катализируют расщепление двух мембранных фосфолипидов, фосфатидилинозитол-4,5-дифосфата и лецитина , с образованием арахидоновой кислоты . Сначала небольшое количество арахидоновой кислоты превращается в тромбоксан A2 , который, в свою очередь, активирует фосфолипазу С . Образование тромбоксана A2 из арахидоновой кислоты катализируется циклооксигеназой ( рис. 60.4 ).

Некоторые препараты (в частности, аспирин и другие НПВС ) ингибируют этот фермент; этим объясняется, с одной стороны, их применение в качестве антиагрегантов, с другой — такой побочный эффект, как кровотечения .

При гидролизе фосфатидилинозитол-4,5-дифосфата образуются ДАГ и ИФ3 .

ИФ3 вызывает выброс в цитоплазму кальция, что запускает фосфорилирование легких цепей миозина . Взаимодействие миозина с актином обеспечивает перемещение гранул и изменение формы тромбоцита.

ДАГ активирует протеинкиназу С , которая фосфорилирует ряд белков, в том числе киназу легких цепей миозина и плекстрин (белок массой). Предполагается, что фосфорилирование этих или других белков регулирует дегрануляцию тромбоцитов.

В регуляции активации тромбоцитов участвуют реакции, приведенные на рис. 60.4 .

Тромбоксан A2 , образующийся из арахидоновой кислоты в тромбоцитах, стимулирует их активацию, а простациклин ( простагландин I2 ), образующийся из той же кислоты в эндотелии, — подавляет (за счет повышения уровня цАМФ).

После активации тромбоцитов происходит их дегрануляция.

В результате связывания АДФ с пуриновым рецептором меняется конформация гликопротеида Ilb/IIIa , который превращается в рецептор фибриногена , с помощью которого соседние тромбоциты связываются друг с другом ( рис. 60.2 ).

Тромбоцитарный фактор роста стимулирует пролиферацию и миграцию фибробластов и гладкомышечных клеток, что необходимо для восстановления сосудистой стенки .

Источник: http://humbio.ru/humbio/physiology/00164c7a.htm

Этапы активации тромбоцитов

При контакте рецепторов адгезии тромбоцитов с субстратом и под воздействием синтезированного в области повреждения сосуда тромбина начинается процесс активации тромбоцитов. Видимо, основную роль в первичной активации тромбоцитов играет сигнал с рецепторов GPIa-IIa, GPIb-V-IX и GPVI, которые контактируют со своими агонистами, в первую очередь с коллагеном, фактором Виллебранда и тромбином. Помимо коллагена, свойством активировать тромбоциты обладают и другие субэндотелиальные структуры.

Стадии контактной активации тромбоцитов: А — неактивный тромбоцит (дискоцит, пластинка); Б — тромбоциты в обратимой стадии контактной активации (шаровидные формы с псевдоподиями); В — тромбоцит в необратимой стадии адгезии (распластанная форма без внутреннего содержимого — «тень тромбоцита»)

Активация тромбоцитов лежит в основе выполнения ими своих функций. Приведен список основных веществ, активирующих тромбоциты. Почти все эти вещества взаимодействуют с тромбоцитами через специфические рецепторы, которые были описаны выше. Несмотря на многообразие активаторов и большое количество рецепторов к ним, клетка имеет ограниченное количество путей передачи сигнала и эффекторных механизмов. Реакция тромбоцита на активирующие воздействия однотипна:

• Тромбоцит меняет форму: у него по являются псевдоподии, он «распластывается», за счет открытой канальцевой системы (ОКС) увеличивается площадь его поверхности.

• Меняются соотношения различных фосфолипидов между наружным и внутренним лист ками клеточной мембраны. Это приводит к появлению на наружной поверхности тромбоцита большого количества кислых фосфолипидов с прокоагулянтными свойствами — фактор 3 тромбоцитов (PF3).

• На мембране тромбоцитов экспрессируются или повышают аффинность интегрины.

• Происходит секреция содержимого пулов хранения тромбоцитов во внешнюю среду.

• Тромбоциты фиксируются на пвоерхностях (субэндотелиальном матриксе и др.) и (или) соединяются друг с другом и другими клетками крови (происходит адгезия и агрегация).

Типы агрегатограмм. V пациентов при стимуляции агрегации адреналином в дозе 10 мкмоль/л в 83% случаев наблюдается двухфазная агрегация тромбоцитов, в 13% случаев — необратимая агрегация и в 4% — после начальной агрегации наблюдается дезагрегация (собственные данные)

Активация тромбоцитов может быть обратимой: происходят лишь частичные конформационные изменения, обратимое соединение с другими клетками и частичная секреция гранул. Спустя небольшое время тромбоцит возвращается в интактное состояние и поступает в ток крови. После обратимой активации и возвращения в неактивное состояние тромбоцит снова может активироваться и вступать во взаимодействие с другими клетками и структурами. Обратимая агрегация возникает при кратковременном воздействии слабого стимула.

Если стимуляция длительная или сильная, происходит необратимая активация тромбоцита. В этом случае тромбоцит прочно фиксируется к другим клеткам или внеклеточным структурам, происходит полная дегрануляция и секреция содержимого пулов хранения. Если тромбоцит после необратимой активации поступает в ток крови, он не может в дальнейшем вступать во взаимодействие с другими клетками и быстро элиминируется из кровообращения. В случае массивного поступления в ток крови необратимо активированных тромбоцитов выявляется достоверное снижение агрегации тромбоцитов со всеми индукторами. Микроскопия в этом случае позволяет выявить большое количество деформированных тромбоцитов.

Стимуляторы тромбоцитов можно разделить на слабые и сильные.

К слабым стимуляторам относятся АДФ, адреналин, вазопрессин, серотонин. Передача сигнала от рецепторов этих веществ проходит стадию усиления внутри клетки через дополнительный этап образования продуктов тромбоксанового завершения и секреции хранимых в грану лах активных компонентов. При исследовании агрегации тромбоцитов в присутствии слабых стимуляторов на агрегатограммах кривая имеет двухступенчатую форму, что обусловлено усилением агрегации после выделения содержимого пулов хранения.

Сильные стимуляторы тромбоцитов — коллаген, тромбин, большие дозы АДФ — непосредственно после мембранной стимуляции приводят к необратимой активации.

Представлены наиболее важные активаторы тромбоцитов. Часть из них присутствует в подпороговых концентрациях в интактной плазме и избирательно накапливается в зоне повреждения сосудов; другие появляются в системе циркуляции при активации системы свертывания крови в физиологических или патологических условиях. Некоторые факторы выделяются из самих тромбоцитов (АДФ, серотонин, адреналиноподобные субстанции, фактор Виллебранда).

Источник: http://essenciale.ru/aktivaciya-trombocitov/

/ Система свертывания крови / krov

1.Адгезия тромбоцитов. Пусковым моментом адгезии тромбоцитов является повреждение эндотелия сосудистой стенки. Уже в первые секунды после трав­мы тромбоциты прилипают к краям поврежденного эндотелия и коллагеновым волокнам субэндотелия. Адгезия тромбоцитов на сосудистой стенке осуществ­ляется с участием адгезивных белков (фактор Виллебранда, фибриноген, тромбоспондин, фибронектин) и ионов кальция. Важную роль в адгезии тромбоци­тов и стимуляции их гемостатической функции играет фактор Виллебранда — гликопротеин с мол.массой более, синтезируемый эндотелиоцитами и мегакариоцитами (клетками-предшественниками тромбоцитов). Фактор Вил­лебранда связывается с тромбоцитарными рецепторами (ГП IЬ и ГП IIЬ/IIIа), выполняя роль связующего звена между тромбоцитом и коллагеном субэндотелия.

При наследственном дефекте (дефиците фактора Виллебранда (болезнь Виллебранда) или гликопротеина Ib (синдром Бернара-Сулье)) процесс адгезии тромбоцитов нарушается.

С рецепторами IIb/IIIa связываются и фибриноген, тромбосподин, фибронектин, причём наибольшая аффинность у этих рецепторв отмечена к фибриногену (рис. 11). Эти рецепторы эксперессируются на поверхности тромбоцитов только после их активацию

Связывание фактора Виллебранда с ГП Ib приводит к повышению внутриклеточной концентрации Са2+ в 2-3 раза (открываются кальциевые каналы плазматической месбраны тромбоцитов и Са2+ из плазмы крови идет в цитоплазму, ч то вызывает конформационные изменения в мембране и эксперссию ГП IIb/IIIa на плазматический мембране тромбоцитов. Увеличение уровня Са 2+ в цитоплазме ведет и к активации тромбоцитов.

Процесс адгезии тромбоцитов совершается быстро и обычно завершается уже в первые 3-10 с после повреждения сосуда. Адгезия тромбоцитов удержи­вает их на поверхности стенки сосуда, предохраняя от смыва в кровь при кро­вотоке. После фиксации тромбоцитов на субэндотелиальных структурах они очень быстро теряют свою дисковидную форму и распластываются на сосуди­стой стенке.

2.Активааяя тромбоцитов и секреция. Неактивированные тромбоциты на­поминают двояковыпуклые диски (2-4 мкм в диаметре), циркулируют в крови и обычно не адгезируются к сосудистой стенке, друг к другу и к другим клеткам крови. В ходе тромбообразования вовлекаемые тромбоциты активируются.

Активация тромбоцитов — это ряд процессов, которые включают из­менение формы тромбоцитов, увеличение их подвижности и сопровождаю­щиеся высвобождением содержимого их гранул. Активация и секреция тром­боцитов регулируется изменением в цитоплазме уровня циклических нуклеотидов, изменением концентрации ионов кальция, гидролизом мембранныхфосфолипидов (фосфатидилинозитола и фосфорилированием определенных внутриклеточных белков (рис. 12).

Тромбин и коллаген— наиболее важные внешние факторы активации тромбоцитов. Тромбин — более мощный индуктор агрегации тромбоци­тов, активирующий тромбоциты по фосфатидилинозитольному механизму. Связывание тромбина со специфическим рецептором на плазматической мем­бране сопровождается активированием фосфолипазы С. Этот фермент гидро-лизует мембранный фосфолипид фосфатидилинозитол-4,5-бисфосфат до двух биологически активных молекул — диацилглицерола и инозитолтрифосфата.

Диацилглицерод активирует Тротеинкиназу С, которая в свою очередь в цитоплазме фосфорилирует специфический протеин (м.м. 47000), контролирующий секрецию гранул тромбоцитов (α-гранулы содержат антигепариновый фактор, β-тромбоглобулин, тромбоцитарный фактор роста, фибриноген, фибро-нектин, альбумин, фактор Виллебранда, тромбоспондин, а2-антиплазмин, кал-ликреин и др.: Плотные гранулы (5-гра^нулы — АДФ, АТФ. Са2+, ГДФ, ГТФ, Фн ,серотонин. адреналин и др.; лизосомы (ферментные гранулы —кис­лые гидролазы и др).

Инозитолтрифосфат мобилизует Са 2+ из плотных гранул (или цистерн эн-доплазматического ретикулума), который в цитоплазме связывается с кальмодулином и активирует специфическую киназу. что сопровождается фосфори­лированием легких фибрилл миозина. Эти фибриллы затем взаимодействуют с актином и образуется актомиозин (тромбостенин). способный сокращаться, что увеличивает подвижность тромбоцитов и их способность изменять форму.

Увеличение уровня ионов кальция в цитоплазме тромбоцитов индуциру­ет и перестройку плазматической мембраны (осуществляется флип-флоп пере­ход фосфатидилсерина и фосфатидилэтаноламина из внутреннего во внешний липидный монослой; Са 2+ также стабилизирует кластеры фосфатидилсерина за счет связывания с ним и хелатные комплексы , превращая ее в матрицу для взаимоориентированного связывания и активирования факторов свертывания крови).

Изменение под действием Са 2+ структуры липидного бислоя плазматиче­ской мембраны тромбоцитов усиливает и экспрессиию рецепторов IIЬ/IIIа на по­верхности тромбоцитов.

Увеличение уровня ионов кальция в цитоплазме сопровождается и активированием фосфолипазы А2 (ФЛ А2). ФЛ А2, гидролизуя фосфолипиды плаз­матической мембраны, приводит к высвобождению жирных кислот, преиму­щественно арахидоновой кислоты, используемой как субстрат в синтезе тромбоксана А2 (рис.13).

Коллаген, другой важный активатор тромбоцитов, также реализует свое действие с.участием фосфолипазы А2 (рис.12).

Тромбоксан А2 (Ткс А2) — мощнейший агрегирующий агент, иг­рающий чрезвычайную роль в агрегации тромбоцитов. Ткс А2 секретируется тромбоцитом и при связывании с рецептором на тромбоцитарной мембране обеспечивает почти немедленное высвобождение содержимого гранул тромбоцитов по фосфатидилинозитольному механизму, а также увеличение концентрации Са 2 ^ в цитоплазме, что сопровождается активацией тромбоцита.

Индукторами агрегации тромбоцитов являются также АДФ, серотонин. адреналин, простагландины G2 и Н2. фактор агрегации тромбоцитов и ряд других веществ, имеющие специфические рецепторы на плазматической мембране тромбоцитов. При действии индукторов агрегации тромбоцитов в итоге из плотных гранул тромбоцитов мобилизуется Са. Активированный тромбоцит из дисковидной формы с гладкой поверхно­стью превращается в сферически-шиповидную: набухает, округляется и выде­ляет отростки. Это увеличивает контактную поверхность тромбоцита и способ­ность тромбоцитарных мембран к деформации и взаимодействию с другими клетками.

3. Агрегация тромбоцитов. Несмотря на то, что индукторами агрегации тромбоцитов являются различные по своей структуре и функции вещества, механизм агрегации универсален и заложен в самих тромбоцитах. Начальная агрегация тромбоцитов инициируется микроколичествами АДФ, выделяющегося при повредждении эндотелиальных клеток и эритроцитов. Активированные тромбоциты очень быстро покидают кровоток. Соединяясь в агрегаты поклеток, они оседают на уже адгезированных тромбоцитах. В результате адгезии и начальной агрегации тромбоцитов осуществляется «реакция освобож­дения» первого порядка и из плотных гранул тромбоцитов в кровоток секретируются АДФ, серотонин и адреналин, активирующие циркулирующие тромбо­циты. В результате этого гемостатическая пробка быстро увеличивается в объ­еме и уже через 1-3 мин полностью восполняет дефект кровоточащего сосуда.

Процесс агрегации тромбоцитов, индуцируемый АДФ, носит двухфаз­ный характер. Первая фаза-, продолжительностью до двух минут, — обратимая. В первой фазе агрегаты рыхлые, непрочные, легко разрушаются и недос­таточно хорошо фиксируются. Если на этом этапе активация тромбоцитов пре­кращается, то тромбоцитарные агрегаты могут дезагрегировать, так как сокра­тившиеся тромбоциты способны и к расслаблению.

Механизм дезагрегации тромбоцитов. Для релаксации тромбоцитов и их воз­вращения к неадгезирующей дисковидной форме необходима реинтеграция ионов кальция, в последующем вновь скапливающихся в системе плотных тру­бочек цитоплазмы. Связывание кальция в цитоплазме тромбоцита осуществляется специфическим протеином, содержащим фосфатные группировки. Цикли­ческий аденозинмонофосфат (ц АМФ) индуцирует фосфорилирование этого белка и. соответственно, увеличение уровня цАМФ в цитоплазме приводит к уменьшению ионов кальция и расслаблению тромбоцита. Последний вновь приобретает свою дисковидную форму, его мембрана — свою напряженность, и одновременно теряется ее аффинность к другим мембранам. Таким образом, релаксация тромбоцитов является следствием увеличения содержания цАМФ в цитоплазме.

Как и во всех клетках, содержание цАМФ в тромбоцитах зависит от двухферментов: аденилатциклазы (переводит АТФ в цАМФ) и сфосфодиэстеразы (переводит цАМФ в линейный 5′-АМФ).

Физиологическим стимулятором тромбоцитарной аденилатциклазы явля­ется простациклин, как и ПГ Е2, ПГ Д:, ПГ H2) хотя и в меньшей степени. Простациклин (ПГ I2) — это продукт превращения арахидоновой кислоты в эндотелиальных клетках. Простациклин постоянно синтезируется в эндотелии со­судов в малых количествах и, следовательно, здоровая стенка сосуда активно препятствует формированию тромбоцитарного агрегата на своей поверхности. К тому же, тромбоцитарный агрегат на сосудистой стенке является источником эндопероксидов, которые могут быстро превращаться в простациклин в эндотелии сосудов (рис.14). Соотношение количества простациклина в эндотелиальных клетках и активности тромбоцитов в процессе тромбообразования име­ет большой физиологический смысл: тромбоцитарный тромб, формируясь в месте повреждения сосуда, не должен распространяться по неповрежденной сосудистой стенке, а местная активация тромбоцитов не должна становиться распространенной (диссеминированной). Стимулированные эндотелиальные клетки у края повреждения, синтезируя простациклин, вынуждают тромбоциты вернуться к своей первоначальной дисковидной форме, тем самым останавли­вая избыточную активацию тромбоцитов. Простациклин является наиболее мощным физиологическим антиагрегантом. Аспирин (ацетилсалициловая кислота) оказывает противотромботическое действие, необратимо ингибируя циклоксигеназную систему синтеза Ткс А2. Аспирин также ингибирует циклоксигеназу эндотелия сосудов, участвующую в синтезе простациклина (рис. 14) . Эндотелиальные клетки, в отличие от тромбоцитов, регенерируют циклоксиге-назу в течение нескольких часов, поэтому баланс между Ткс А2 и простациклином изменяется в пользу последнего, препятствуя агрегации тромбоцитов. Аналогично действуют и такие нестероидные противовоспалительные препа­раты, как индометацин и фенилбутазон.

Ингибирование фосфодиэстеразы препятствует нормальному катаболиз­му цАМФ, приводя к увеличению его концентрации в цитоплазме. Ингибиторы фосфодиэстеразы (дипиридамол, теофиллин) используются как притивотромботические средства.

Мощным ингибитором агрегации тромбоцитов является также оксид азота (NO) Оксид азота активирует гуанилатциклазу, что сопровождается синтезом цГМФ, который приводит к уменьшению концентрации Са 2 * в цито­плазме тромбоцитов. Таким образом, N0 является синергистом простациклина.

Таков механизм дезагрегации тромбоцитов, от скорости которой также во многом зависит наклоность человека к кровоточивости и тромбообразованию.

Необратимая агрегация тромбоцитов. Если стимуляция тромбоцитов достаточ­на по интенсивности и продолжительности, агрегация из первой, обратимой, фазы переходит в фазу необратимой агрегации. Агрегация тромбоцитов про­исходит быстро и необратимо под действием больших доз АДФ и/ или Ткс А2, либо при комплексном влиянии нескольких агрегирующих агентов (например, коллаген+АДФ+адреналин), либо при дополнительном воздействии малых доз тромбина.

Синтез тромбина запускается тканевым тромбопластином, выделяющимся из поврежденных тканей и эндотелия. Образующееся на первых этапах мини­мальное количеств тромбина, недостаточное для гемокоагуляции, запускает важные реакции первичного гемостаза. Под действием тромбина в тромбоци­тах идет «реакция освобождения» второго порядка и в кровоток секретируются Ткс А2и АДФ в высоких концентрациях, а также фактор Виллебранда, фибронектин, фибриноген, тромбоспондин, фактор V, серотонин, адреналин, ПГ G2 и Н2. Из эндотелиоцитов высвобождается также фактор агрегации тромбоцитов. Такие ицщества, как тромбоксан А2, простагландипы G2 и Н2, серотонин, адре­налин, фактор агрегации тромбоцитов, связываясь на поверхности тромбоцитов, повышают концентрацию Са 2+ в цитоплазме, что сопровождается и экспрессией рецепторов IIЬ/IIIа на поверхности тромбоцитов, стимулируя таким образом агрегацию и адгезию тромбоцитов.

Действие этих веществ не ограничивается теми тромбоцитами, где про­исходит их синтез. Агрегированные тромбоциты секретируют эти вещества и в направлении циркулирующих тромбоцитов, что активирует дополнительные тромбоциты. Таким образом, активация клеточного (тромбоцитарного) гемостаза имеет цепной характер. Высвобождаемые из тромбоцитов белки —.фак­тор Виллебранда, фибриноген, тромбоспондин — связываются в комплекс с мембранными рецепторами-интегринами (ГП IIЬ/IIIа) на поверхности тромбоцитов, связывая при этом соседние (рядом расположенные) тромбоциты и об­разуя Стабильный тромбоцитарный агрегат. Тромбоспондин связывает тромбо­циты с фибрином, коллагеном, эндотелиоцитами, моноцитами, макрофагами и агрегация приобретает необратимый характер. Фибронектин связывается не только с рецепторами форменных элементов крови и эндотелиальных клеток, но и с фибрином, что способствует упрочнению тромба.

Ингибиторами агрегации тромбоцитов служат парапротеины и продукты деградации фибрина, а также простациклин-зависимый белок (фактор Бернес-Лиана).

Важную роль в консолидации тромбоцитарного тромба, а также в рет­ракции кровяного сгустка играет сходный с актомиозином сократительный бе­лок кровяных пластинок — тромбостенин, локализующийся в микротрубочках и микрофибриллах этих клеток. При сокращении тромбостенина происходит сближение тромбоцитов в агрегате, который становится плотным и непрони­цаемым для крови.

Тромбоциты, как и другие клетки крови, участвуют не только в образова­нии первичного клеточного тромба, но и в активации гемокоагуляции. Они создают поверхность, на которой происходит взаимодействие и активирование факторов свертывания крови, а также защищают их от разрушения ингибиторами, содержащимися в плазме. Кроме этого, они выделяют факторы, активи­рующие процесс тромбообразования (см. стр. 8) .

Уменьшение количества тромбоцитов (тромбоцитопения) или их функ­циональная неполноценность (тромбоцитопатия) ведут к нарушению тромбоцитарно-сосудистого гемостаза, что проявляется кровоточивостью.

ГЕМОСТАТИЧЕСКАЯ ФУНКЦИЯ СОСУДИСТОЙ СТЕНКИ

Сосудистая стенка, в особенности эндотелий и субэндотелий, является важным структурно-функциональным компонентом системы гемостаза.

В норме сосудистая стенка обладает высокой тромборезистентностыо и играет важную роль в сохранении жидкого состояния циркулирующей крови. Эндотелий сосудов предотвращает контактную активацию плазменных факто­ров свертывания и клеток крови благодаря несмачиваемости своей поверхности (феномен несмачиваемости обусловлен наличием на поверхности эндоте-лиоцитов инертного полисахаридного комплекса). Эндотелиоциты также син­тезируют ряд веществ, обладающих антитромботическими свойствами (табл.2).

Таблица 2. Основные антитромботические вещества, синтезируемые эндотелиоцитами.

Антиадгезивное и антиагрегационное дейст­вие на тромбоциты (через увеличение уровня цАМФ в цитоплазме тромбоцитов). Наиболее мощный физиологический антиагрегант. В эндотелии сосудов продуцируется ряд простагландинов, в том числе активный метабо­лит простациклина (6-кето-ПГ Е1), также обладающих антиагрегационной активнос­тью.

Антиадгезивное и антиагрегационное деиствие на тромбоциты (через увеличение уровня .цГМФ в их цитоплазме).

В физиологических условиях образуется ко­личество ПГ I2 и N0, достаточное для обеспе­чения антиадгезивных свойств сосудистой стенки. ПГ I2 и N0 действуют как синергисты, но продолжительность их эффекта невелика, что связано с очень коротким периодом полу­жизни этих соединений.

Универсальный ингибитор сериновых протеи-

наз. В свертывающей системе крови ингибирует тромбин, факторы IXa, Xa, XIa и XIIa

Антитромботическое действие эндотелия усиливается тем, что на плазматической мем­бране эндотелиоцитов имеются рецепторы для фиксации гепарина и, соответственно, ком­плекса «гепарин — АТ-III»

Гликопротеин плазматической мембраны эндотелиальных клеток. Экспрессируется на по­верхности эндотелиоцитов при высоком уров­не цАМФ в клетках и выполняет роль рецеп­тора для активированного тромбина. Тромбин при связывании с тромбомодулином изменяет свою конформацию и при этом теряет свойст­ва коагулянта, приобретая способность активировать физиологический антикоагулянт протеинС (см.стр23).

Сериновая протеиназа, превращающая плазминоген в плазмин. тАПГ вмешивается и в клеточный гемостаз, потенциируя дезагрегационный эффект N0 и ПГ I2. (Эндотелиоциты синтезируют и ингибитор тканевого активатора плазминогена (ПАИ-1), предохраняющий фибриновый сгусток от преждевременного лизиса.)

Оказывает антиадгезивный эффект. 13-НОДЕ взаимодействует с липофильными центрами

витронектиновых рецепторов, понижая тем самым .экспрессию этих рецепторов на люми-нальной поверхности эндотелиоцитов и, со­ответственно, понижая восприимчивость эн-дотелиальных клеток к взаимодействию с тромбоцитами и другими циркулирующими клетками. Синтез 13-НОДЕ стимулируется при повышении внутриклеточного уровня_цАМФ.

Ассоциированный коагуляционный ингибитор

Один из наиболее важных факторов, ингибирующих внешний путь свертывания крови. ЛАКРИ связывает в неактивный комплекс фактор Ха и комплекс «ф.VIIа-тканевой тромбопластин».

Указанные причины тромборезистентности сосудистой стенки далеко не в полной мере отражают генез этого феномена. Не исключено, что в обеспече­нии тромборезистентности внутренней поверхности интактной сосудистой стенки участвуют и другие факторы эндотелиоцитов, например ингибитор сериновых протеиназ нексин, а также пептид эндотелии (способен стимулиро­вать высвобождение ПГ 12 и N0). На плазматической мембране эндотелиоцитов имеется и АДФ-аза (экзоэнзим), которая гидролизует АДФ и таким образом противодействует агрегации тромбоцитов. Для полного проявления атромбогенности интимы сосудов необходимо сочетанное действие всех или большин­ства из указанных факторов. При повреждении же эндотелия (механическом, вследствие стаза или турбулентного движения крови, гипоксическом, токсиче­ском, иммунокомплексном и др.) вслед за активацией может истощаться и антитромботический потенциал.

При повреждении сосуда происходит первичный (рефлекторный) спазм, способствующий остановке кровотечения. Сосудосуживающие вещества (ад­реналин, серотонин, тромбоксан А2), секретируемые в кровь активированными тромбоцитами, вызывают вторичный спазм сосуда. (Простациклин оказывает сосудорасширяющее действие и лимитирует местную вазоконстрикцию, огра­ничивая ее местом повреждения.) Участие сосудов в гемостазе определяется не только спазмом при повреждении, но и наличием в их стенке различных стимулятов адгезии и агрегации тромбоцитов, а также стимуляторов коагуляционного гемостаза. При повреждении сосуда положительный заряд интимы спо­собствует приближению к ней отрицательно заряженных тромбоцитов, что тоже способствует тромбообразованию. При повреждении и/или изменении функ­циональных свойств эндотелиальных клеток, при оголении субэндотелия син­тезируются и/или экспрессируются различные биологически активные вещест­ва, модулирующие тромбообразование. Одной из причин приобретения прокоагулянтных свойств интимой сосудов является способность эндотелиоцитов синтезировать и экспрессировать на своей поверхности тканевой тромбопластин (ф.III) — основной инициатор процесса свертывания крови. Количество экспрессированного на клеточной поверхности тромбопластина является ли­митирующим условием тромбообразования; при достижении определенного уровня тканевой тромбопластин обеспечивает тромбогенность поврежденной сосудистой стенки, а степень отложения фибрина на эндотелиоцитах прямо зависит от количества экспрессированного на них тканевого тромбопластина. Во многих случаях повышается синтез и высвобождение фактора агрегации тромбоцитов (ФАТ). ФАТ— физиологически активный фосфолипид, способ­ный влиять на тромбоциты с последующим развитием адгезии и агрегации, по­вышать чувствительность тромбоцитов к активирующему действию базофилов, нейтрофилов и макрофагов, а также к продуктам «реакции освобождения» са­мих тромбоцитов.

Повреждение эндотелия и оголение субэндотелия способствует уве­личению экспрессии и адгезивных молекул (коллагена, фактора Виллебранда, фибронектина и др.), а также рецепторов, опосредующих связыва­ние эидотелиоцнтов с клетками крови; выделению индукторов агрегации тромбоцитов (адреналина, норадрсналина, АДФ); контактной активации коллагеном тромбоцитов и фактора Хагемана (ф.ХН), что ускоряет обра­зование тромбов, как тромбоцитарных, так и коагуляционных.

Таким образом, эндотелиальная выстилка сосудов играет первостепен­ную роль в поддержании крови в жидком состоянии, а при патологии, напро­тив, способствует свертыванию крови и тромбообразованию.

В норме сосудистый компонент системы гемостаза дополняется клеточ­ным и коагуляционным компонентами, что обеспечивает полноценный гемо­стаз.

ЛАБОРАТОРНАЯ ДИАГНОСТИКА НАРУШЕНИЙ В СИСТЕМЕ ГЕМОСТАЗА

Для полной оценки состояния гемостаза используют лабораторные тесты, отражающие состояние всех компонентов системы гемостаза: сосудистой стен­ки, количества и качества тромбоцитов, системы свертывания крови [3,6 ]. Да­же краткое рассмотрение механизмов функционирования системы гемостаза свидетельствует о ее сложности и наличии ряда вариантов активации и инги-бирования клеточного, коагуляционного гемостаза и фибринолиза. Эти факты значительно усложняют трактовку результатов лабораторных исследований и уточнение патологии гемостаза.

Для оценки нарушений в системе свертывания крови проводят коагулологическое обследование. Коагулограмма — набор тестов, характеризующих функциональное состояние свертывающей и противосвертывающей систем кропи. Современная полная коагулограмма сложна (от 7 до 20 тестов). Коагу­лограмма может содержать различное количество тестов и выбор тестов зави­сит от многих условий с обязательным учетом результатов клинического об­следования больного.

Логическая структура исследования системы свертывания крови При распознавании коагулопатий ориентировочное исследование должно включать тесты, отражающие свертывающую способность крови, состояние всех фаз свертывающего каскада и противосвертывающей системы. В «базовую» ориентировочную коагулограмму обычно включаются следующие определения:

тесты, характеризующие общее состояние системы свертывания крови:

Время свертывания крови. Это простейший коагуляционный тест, выяв­ляющий наиболее грубые нарушения в системе свертывания крови. Удлинение времени свертывания может быть связано с выраженным дефицитом одного

или нескольких факторов свертывания либо с избытком в крови антикоагулян­тов.

2) тесты, характеризующие состояние отдельных фаз гемокоагуляции:

— Оценка функционирования внутреннего пути свертывания крови

а) стандартизированные тесты средней чувствительности (частичное тромбопластиновое время (кефапиновое время), Активированное частичное тромбопластиновое время (каолин-кефалиновое время»;

б) высокочувствительные стандартизированные просеивающие (скрининговые) тесты (ьликрокоагуляционный тест, аутокоагуляционный тест)

Оценка функционирования внешнего пути свертывания крови (протромбиновое время)

Оценка этапа тромбинообразования (II фаза) (протромбиновый индекс — характеризует суммарную активность II, У, VII и X факторов)

Оценка этапа фибринообразования (III фаза) (тромбиновое время, количе­ственное определение фибриногена, ориентировочное определение (фактора ХIII)

3) тесты, характеризующие состояние антикоап-‘лянтной системы:

Толерантность плазмы или крови к гепарину. Этот показатель косвенно ха­рактеризует состояние противосвертываюшей системы.

Количественное определение антитромбина III

4) тесты, характеризующие состояние системы фиоринолиза:

Определение фибринолитической активности

Определение продуктов деградации фибрин(оген)а

В разных клинических ситуациях эта «базовая» коагулограмма может со­кращаться и видоизменяться. При выявлении нарушений в свертывании крови, в целях уточнения их характера, выполняют расширенную коагулограмму с использованием дифференциирующих тестов, которая позволяет оценить со­держание и активность отдельных факторов свертывающей и противосверты-

Для продолжения скачивания необходимо собрать картинку:

Первичный гемостаз

Глава .ПЕРВИЧНЫЙ ГЕМОСТАЗ

1.1Гемостаз – физиологическая реакция организма.

Гемостаз — физиологический процесс, включает ряд реакций, которые обеспечивают быструю остановку кровотечения при повреждении сосудистой стенки, восстановление целостности кровеносных сосудов и утилизацию сгустков крови, а также сохранение крови в жидком состоянии в сосудистом русле. Cвертывание крови – составная часть гемостаза, служит одной из основных защитных реакций организма при угрозе кровопотери.

Реактивность сосудистой системы определяется состоянием клеток и компонентов стенки сосуда. За функции свертывающей системы отвечают клетки крови, прежде всего тромбоциты (кровяные пластинки), плазменные факторы свертывания и их ингибиторы. Противосвертывающая система объединяет активаторы и ингибиторы фибринолиза (механизма лизиса сгустка фибрина) и компоненты системы протеина С, которая тормозит процесс свертывания крови.

1.2Краткая история учения о гемостазе.

Классическая ферментативная теория свертывания крови создана работами русского ученого А.А.Шмидта (), профессора Дертпского (ныне Тартуского) университета ( Рис 1). В конце 19 века на основе своих исследований Александр Шмидт впервые предложил рассматривать свертывание, как сложную трехфазную реакцию (Рис 2).Первая фаза — инициации, заключается в образовании активной тромбокиназы из неактивных, так называемых зимопластических субстанций клеток и тканей. Вторая фаза – образование тромбина, названного А Шмидтом фибринопластической субстанцией, из предшественника под действием тромбокиназы. Третья фаза – превращение фибриногена в фибрин под действием тромбина.

1.3Основные компоненты, этапы и фазы гемостаза.

В процессе гемостаза выделяют два основных многоступенчатых этапа: первичный и вторичный. Первичный гемостаз, называемый тромбоцитарно-сосудистым, — многостадийный процесс, начинается в первые секунды после повреждения сосуда с рефлекторного сужения сосуда и активации тромбоцитов.

рефлекторное сужение сосуда — в течение нескольких секунд,

формирование тромбоцитарной пробки — в течение 3-5 минут,

формирование сгустка фибрина — в течениеминут,

процесс заживления сосудистого повреждения (раны) с участием системы фибринолиза происходит в течение нескольких дней или недель.

Свертывание крови в участке повреждения сопряжено с другим физиологическим ответом – воспалением. Процесс воспаления — первая стадия механизма репарации поврежденной ткани и заживления сосуда и раны. В начальной фазе воспалительного ответа активируются процессы свертывания крови, которые, при истощении или недостаточности регуляторных механизмов, стимулируют реакции воспаления, переводя их в хроническую форму. Порочный круг воспаление – свертывание — воспаление и так далее, может приводить, в конечном счете, к полиорганной недостаточности и гибели организма, например, при сепсисе. Рассмотрим системы, участвующие в осуществлении первичного гемостаза.

Эндотелий и субэндотелий: структура и свойства

Эндотелий — внутренняя поверхность сосуда, представляет собой непрерывный монослой из более 60 триллионов клеток, который покоится на субэндотелии. Этот монослой весит около 1кг ( у человека среднего веса ) и занимает площадь, равную м2. Эндотелиальные клетки одного человека, вытянутые непрерывной цепью могут более 4 раз опоясать земной шар.

Таблица 1 СИНТЕЗ ЭНДОТЕЛИЕМ ПРОТРОМБОТИЧЕСКИХ И АНТИТРОМБОТИЧЕСКИХ ФАКТОРОВ

VWF(фон Виллебранда фактор)

Контакт (активация) с клетками и компонентами внеклеточного матрикса

Трансмембранные белки-рецепторы типа I

CD40 (член суперсемейства рецепторов TNF)

Связывание CD40L активированных тромбоцитов и клеток иммунной системы и инициация экспрессии ТФ

Факторы свертывания крови

Тканевой фактор (ТФ)

Связывание Фактора VII/VIIa и инициация свертывания крови

Ингибитор активаторов плазминогена — tPA и uPA

Рецепторы, активируемые протеиназами

Связывание факторов свертывания (ТФ/VIIa/Xa), тромбина и активация клеток

Ингибиторы агрегации тромбоцитов

Ингибиторы активации и агрегации тромбоцитов

Ингибиторы факторов свертывания крови и кофакторы

Ингибитор Факторов Xa и VIIa;

Ингибитор cвертывающей активности тромбина и его кофактор в активации системы протеинаС

Основные антикоагулянтные свойства эндотелия, обеспечивающие его тромборезистентность (устойчивость к тромбообразованию), проявляются в следующих реакциях:

синтез ингибиторов агрегации, так называемых антиагрегантов – веществ, препятствующих агрегации тромбоцитов: простациклина (PGI2), оксида азота (NO), АДФазы(CD39)– фермента, расщепляющего АДФ, индуктор агрегации тромбоцитов;

синтез ингибитора пути тканевого фактора (TAFI) — блокатора активных форм факторов свертывания крови — Xa и VIIа, связанного с тканевым фактором;

синтез антикоагулянтов, препятствующих свертыванию крови: гепарансульфата и других гликозаминогликанов (ГАГ) – необходимых кофакторов серпинов (ингибиторов сериновых протеиназ), в частности, антитромбина Ш – основного ингибитора тромбина и фактора Xa;

синтез тромбомодулина (ТМ) – рецептора тромбина. В комплексе с ТМ тромбин теряет свертывающую активность и приобретает способность активировать антикоагулянтную систему протеина С. Иммобилизованный на ТМ тромбин превращает белок плазмы крови — протеин С, в протеолитический фермент – активный протеин С (АПС). АПС расщепляет активные кофакторы Vа и VIIIа свертывания крови, необходимые для эффективного образования тромбина. Кофактор АПС – протеин S, также синтезируется эндотелием;

синтез эндотелиального рецептора протеина С (EPCR), который связывает протеин С и в несколько раз повышает скорость его превращения в активную форму – АРС. EPCR принимает участие в осуществлении связи между свертыванием и воспалением;

синтез активаторов фибринолиза: тканевого активатора плазминогена (t-PA) и активатора плазминогена урокиназного типа (урокиназа или u-PA), которые превращают плазминоген в фермент — плазмин, лизирующий сгустки фибрина.

Прокоагулянтные свойства эндотелия проявляются в следующих реакциях:

синтез адгезивных белков: фонВиллебранда фактора (VWF) — промотора адгезии и активации тромбоцитов, селектинов: P (тромбоцитарного) и Е (эндотелиального); молекул суперсемейства иммуноглобулинов – ICAM-1, ICAM-2, (ICAM-внутриклеточная адгезивная молекула),VCAM-1 (сосудистых клеток адгезивная молекула), связывающих лейкоциты крови;

трансмембранного белка CD40 (тип I трансмембранных рецепторов, член суперсемейства рецепторов TNF);

синтез тканевого фактора – рецептора факторов VII/VIIa свертывания крови и инициатора свертывания крови;

синтез фактора активации тромбоцитов (PAF) — мощного медиатора воспаления и индуктора агрегации тромбоцитов;

синтез ингибитора активаторов плазминогена (tPA и uPA) — PAI-1, ингибитора фибринолиза;

синтез вазоконстрикторов эндотелинов.

В активации гемостаза активно участвуют адгезивные белки как эндотелия, так и субэндотелия, которые контактируют с кровью в участке повреждения сосуда. Они имеют рецепторы на тромбоцитах и связываются с целым рядом белков крови, внеклеточного матрикса и гликозаминогликанами (см. ниже) .

Фазы первичного тромбоцитарно — сосудистого гемостаза

Гемостаз начинается с повреждения эндотелия. Известны по крайней мере три типа повреждений эндотелия:

Лиганды, агонисты, субстраты

Прикрепление и адгезия тромбоцитов

Фактор фон Виллебранда

1.4Адгезия тромбоцитов к субэндотелию.

Известны две основные стадии адгезии тромбоцитов: 1. стадия контакта или прикрепления, 2. стадия распластывания. Прикрепление тромбоцитов к поврежденной стенке сосуда обеспечивает фактор фон Виллебранда .

1.4.1Фактор фон Виллебранда: структура и свойства

Фактор фон Виллебранда(VWF), маркер повреждения эндотелия, синтезируется в клетках эндотелия и в предшественниках тромбоцитов — мегакариоцитах и запасается в Вейбела-Пэйлейда ( Weibel-Palade) тельцах эндотелиальных клеток и -гранулах тромбоцитов. Из предшественника VWF синтезируются два больших полипептида: зрелый фактор фон Виллебранда(VWF), опосредующий адгезию и агрегацию тромбоцитов, и пропептид VWF (называемый фон Виллебранда антиген II), необходимый для внутриклеточной посттрансляционной мультимеризации и переноса VWF в запасающие визикулы. Целый ряд агонистов вызывает секрецию фактора фон Виллебранда, среди них адреналин, вазопрессин, а так же тромбин, гистамин, фактор активации тромбоцитов, лейкотриены, реактивные формы кислорода и др.

1.4.2ГП Ib–рецептор фон Виллебранда фактора и тромбина

ГП Ib — интегрин, существует на поверхности интактных тромбоцитов в комплексе с ГП IX и ГПV (ГП Ib/IX/V)(Рис 6 Bernard2001). ГП Ib состоит из двух -(130kDa) и -(25 kDa) субединиц, связанных дисульфидным мостиком, и стабилизирован на поверхности интактных тромбоцитов не ковалентной связью с двумя цепями ГП IX(22 kDa) и одной цепью ГПV(82 kDa) (в отношении 2:2:2:1) . Все компоненты комплекса относятся к типу I гликопротеинов, связанных с мембраной, имеют в структуре повторы участков, богатых лейцином, и N- и С-концевые петлевидные фланкирующие последовательности.

1.5Активация тромбоцитов фактором фон Виллебранда

Фактор фон Виллебранда, взаимодействуя с рецептором — ГП Ib, активирует клетки (Рис 7). Механизм передачи сигнала через ГП Ib внутрь клетки осуществляется двумя путями.

1.6Интегрины– рецепторы адгезивных белков

Интегрин IIb/3 (ГП IIb/IIIа ) – катионзависимый гетеродимерный комплекс — состоит из двух типа I мембранных гликопротеинов – субединиц IIb и 3(Рис 8) . Субединица IIb содержит тяжелую (GPIIba –125 kDa) и легкую цепи (GPIIbb-25 kDa), соединенные дисульфидной связью. Трансмембранный домен и короткий цитоплазматический домен локализованы в легкой цепи IIb. Первичная структура IIb включает четыре внеклеточных мотива, связывающих двухвалентные катионы и цитоплазматический мотив GFFKR , которые важны для регуляции связывания лиганда. Субединица 3 (95 kDa) состоит из большого( 692 ао) внеклеточного домена, коротких трансмембранного (25ао) и цитоплазматического (45ао) доменов. Цитоплазматический домен 3 содержит два мотива NXXY и четыре сайта расщепления кальпаином, примыкающие к этим мотивам. Стабильная ассоциация между субединицами IIb и 3 обеспечивается взаимодействием их N- концевых участков(Рис 8).

Адгезивные белки и субстраты

Лиганды адгезивных белков

Фактор фон Виллебранда

фактор фон Виллебранда

Вслед за адгезией тромбоцитов к поврежденному сосуду с помощью мостика — фактора фон Виллебранда, происходит прямое взаимодействие тромбоцитов с коллагеном субэндотелия сначала через рецептор ГП VI, а затем через интегрин 21, что обеспечивает устойчивую адгезию, активацию и агрегацию клеток( Рис. 9). Коллаген взаимодействует с рецептором ГПVI тромбоцита, который фосфорилируется src семейством тирозинкиназ. Передача сигнала внутрь клетки ведет к активации фосфолипазы С (ФЛС), освобождению внутриклеточных посредников – внутриклеточного кальция ([Са2+]i) и АДФ. В результате активации рецептора ГП VI (или активации пуриновых рецепторов АДФ (см ниже)) происходит конформационная перестройка второго рецептора коллагена — интегрина 21 (ГП Ia-IIa) в состояние высокого сродства к коллагену. Эта реакция обеспечивает стабилизацию адгезии, распластывание тромбоцитов, их активацию и последующее экспонирование на поверхность тромбоцита интегрина IIb3 (Рис 5). Интегрин IIb3 связывает фибриноген и через этот мостик рекрутирует еще не адгезированные, но активированные тромбоциты. Фибриноген служит агонистом интегрина IIb/3 и индуцирует активацию клеток по механизму снаружи-внутрь.

Активация тромбоцитов.

1.7Морфология тромбоцитов

Тромбоциты, син.кровяные пластинки (устар), – форменные элементы крови, небольшие (0,5-3,0мкм), дисковидные, безъядерные клетки (Рис 11а), образуются из цитоплазмы крупных (2—50мкм) костномозговых клеток – мегакариоцитов. Гемопоэтический цитокин тромбопоэтин стимулирует развитие мегакариоцитов и образование тромбоцитов. Мегакариоциты происходящие из коммитированной (т.е. ориентированной на одном из ростков кроветворения (например, мегакариоцитарном) стволовой клетки костного мозга, порождают и “отшнуровывают” тромбоциты в соответствии со сложной, во многом еще не ясной, многоступенчатой программой созревания. Этот процесс приводит к трансформации мегакариоцитов в паукообразные клетки с множеством нитевидных отростков, в которых формируются утолщения так называемые протромбоциты и созревают тромбоциты (Рис 11б).

1.8Образование тромбоцитов

Организация тромбоцита начинается с агрегации микротрубочек протромбоцитов в закрученные, замкнутые пучки, определяющие дисковидную форму будущего тромбоцита, и создания мембранного скелета из нитей актина и спектрина. Дисковидная форма стабилизируется связью нитей актина с филамином А и рецептором фактора фон Виллебранда – ГП Ib.( РИС 11 фох). Затем в протромбоциты доставляются специфические внутриклеточные компоненты. Освобождение созревших тромбоцитов из концевых участков протромбоцитов обеспечивается дифференцировкой микротрубочек. Процесс отшнуровки тромбоцитов с помощью мотора — белков микротрубочек, подтверждается присутствием в крови небольшого процента (

Похожие:

Гемостаз – это комплекс физиологических процессов, которые обеспечивают жидкое состояние крови, остановку.

Первичный инструктаж проводит непосредственный руководитель работ. О проведении первичного инструктажа.

Тромбоциты. Свертывание крови. Сосудисто-тромбоцитарный и каогуляционный гемостаз. Фибринолиз. Регуляция.

Источник: http://medznate.ru/docs/index-53654.html